東方網(wǎng)通訊員顧卓敏7月11日報(bào)道:，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院彭勃、饒艷霞團(tuán)隊(duì)與上海市第六人民醫(yī)院曹立團(tuán)隊(duì)合作，在《科學(xué)》(Science)發(fā)表最新研究，首次證實(shí)通過替換中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病性小膠質(zhì)細(xì)胞，可成功阻斷成人起病軸突膨脹伴色素膠質(zhì)細(xì)胞腦白質(zhì)病(adult-onset?leukoencephalopathy?with?axonal?spheroids?and?pigmented?glia,?ALSP)的病程進(jìn)展。?

ALSP是一種由CSF1R基因突變引發(fā)的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，患者成年后發(fā)病，平均生存期僅3-6.8年左右。突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，數(shù)量銳減且從“大腦保衛(wèi)者”變?yōu)椤捌茐恼摺?，引發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘、軸突腫脹、認(rèn)知與運(yùn)動功能退化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失。之前，全球尚無明確的有效治療手段，患者往往在病情進(jìn)展中喪失自理能力，生存質(zhì)量極差。

該研究不僅在動物模型中實(shí)現(xiàn)超90%的小膠質(zhì)細(xì)胞高效替換，更在8例ALSP患者中完成兩年隨訪，證明傳統(tǒng)骨髓細(xì)胞移植可通過機(jī)制創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞替換，阻止患者病情惡化。標(biāo)志著我國在小膠質(zhì)細(xì)胞替換領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位。

從概念到臨床，數(shù)年攻關(guān)實(shí)現(xiàn)“全鏈條突破”

2020年，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院彭勃教授團(tuán)隊(duì)首次提出“小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略”，這一顛覆傳統(tǒng)的“細(xì)胞乾坤大挪移”創(chuàng)新療法開發(fā)出三種路徑:Mr?BMT，清除病變細(xì)胞后植入健康骨髓細(xì)胞，細(xì)胞穿越血腦屏障分化為小膠質(zhì)細(xì)胞，小鼠模型中替換效率超92%；Mr?PB(外周血供體替換)，利用更易獲取的外周血細(xì)胞，替換效率達(dá)80%；Mr?MT(局部定點(diǎn)移植)，精準(zhǔn)替換特定腦區(qū)細(xì)胞，減少對其他區(qū)域干擾。

這一系列策略突破了傳統(tǒng)骨髓移植無法高效替換腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的瓶頸，提出MISTER概念，為細(xì)胞療法奠定基礎(chǔ)。

研究首次完成了模擬人類ALSP病理的關(guān)鍵動物模型構(gòu)建。傳統(tǒng)ALSP動物模型無法真實(shí)再現(xiàn)患者“小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少但未消失”的病理特征，在一定程度上制約了研究進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)基于全球患者突變譜，建立攜帶CSF1R基因熱點(diǎn)突變(分別對應(yīng)于小鼠的I792T和E631K突變)的小鼠模型，首次全面復(fù)現(xiàn)ALSP的病理學(xué)和行為學(xué)特征，為機(jī)制研究和療效驗(yàn)證提供可靠工具。

該研究也在臨床上實(shí)現(xiàn)了傳統(tǒng)技術(shù)的“再定義”。研究還首次證明，ALSP患者CSF1R基因突變導(dǎo)致內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞競爭力下降，使傳統(tǒng)骨髓移植無需輔助藥物即可實(shí)現(xiàn)與Mr?BMT等效的替換效率。在8例患者中開展基于tBMT的小膠質(zhì)細(xì)胞替換治療后，PET成像(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)顯示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝顯著提升，MRI(磁共振成像)證實(shí)腦結(jié)構(gòu)損傷停止進(jìn)展，多個運(yùn)動功能量表和認(rèn)知測試指標(biāo)穩(wěn)定或改善，在人類患者中系統(tǒng)驗(yàn)證了小膠質(zhì)細(xì)胞替換療法的臨床可行性與長期療效。

從“絕癥”到“可治”，推開ALSP患者的“希望之門”

研究首次提供了基于臨床數(shù)據(jù)的實(shí)證證據(jù)，證明小膠質(zhì)細(xì)胞替換不僅在動物實(shí)驗(yàn)中有效，還能在人類患者中帶來實(shí)質(zhì)性的治療獲益?！斑@也標(biāo)志著我們在臨床上掌握了一種可以穩(wěn)定控制ALSP進(jìn)展的有效干預(yù)手段，有望攻克這類臨床‘絕癥’?！鄙虾Ｊ械诹嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師曹立表示。

“我們開創(chuàng)了小膠質(zhì)細(xì)胞替換這一全新治療領(lǐng)域，證明其能真正幫助患者?！迸聿f，團(tuán)隊(duì)的重點(diǎn)并不局限于研究ALSP這一疾病，更重要的是以該疾病的臨床治療為突破口，驗(yàn)證小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略的臨床有效性，以便該技術(shù)在今后更多疾病中展開運(yùn)用。

復(fù)旦大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心青年研究員饒艷霞介紹，“研究實(shí)現(xiàn)了從遺傳機(jī)制到臨床驗(yàn)證的全鏈條閉環(huán)，為腦疾病細(xì)胞修復(fù)開啟新階段，未來將推動該策略應(yīng)用于更多神經(jīng)系統(tǒng)疾病?！?/p>

據(jù)介紹，自2020年彭勃團(tuán)隊(duì)首次提出該策略以來，全球多個團(tuán)隊(duì)在Cell?Stem?Cell、Nature?Neuroscience等學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表相關(guān)研究。2025年4月，三篇小膠質(zhì)細(xì)胞替換研究同期登上Immunity和Science?Translational?Medicine，印證該領(lǐng)域的快速發(fā)展。ALSP的突破更揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞替換在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的新潛力，為老技術(shù)開辟了“神經(jīng)疾病治療”新賽道。

“基礎(chǔ)+臨床”相結(jié)合而產(chǎn)生的突破性成果帶來“1+1”大于2的驚喜，前沿科學(xué)的溫度被傳遞至臨床一線，為患者帶來從“無藥可治”到“有法可依”的希望轉(zhuǎn)折。

“當(dāng)實(shí)驗(yàn)室里的‘細(xì)胞替換’變成患者眼中的‘功能恢復(fù)’，科學(xué)便真正照進(jìn)了現(xiàn)實(shí)?！迸聿硎?，該研究不僅為ALSP患者帶來生存希望，更建立了“基因突變-細(xì)胞功能異常-精準(zhǔn)替換”的治療范式。團(tuán)隊(duì)已向全球公開小膠質(zhì)細(xì)胞替換操作方案，未來計(jì)劃將該技術(shù)拓展至更多以小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常為核心的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，推動“細(xì)胞修復(fù)大腦”從實(shí)驗(yàn)室走向更多臨床場景。

這一工作由復(fù)旦大學(xué)與上海市第六人民醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)合作完成，鄔靜瑩、王亞飛、李小鈺、歐陽霈為論文共同第一作者，饒艷霞、曹立、彭勃為論文共同通訊作者。